L'histoire suit la possession d'une jeune fille nommée Regan MacNeil (Linda Blair) et les tentatives de sa mère Chris MacNeil (Ellen Burstyn) de demander une aide médicale et psychologique pour sa fille. Lorsque les interventions médicales traditionnelles ne parviennent pas à atténuer le comportement de plus en plus dérangeant de Regan, Chris se tourne vers deux prêtres, le père Damien Karras (Jason Miller) et le père Lankester Merrin (Max von Sydow), pour une aide spirituelle. Alors que les prêtres tentent d'exorciser le démon possédant Regan, ils affrontent leurs propres démons intérieurs et leurs luttes personnelles, y compris la crise de foi du père Karras. Les scènes d'exorcisme sont parmi les plus terrifiantes de l'histoire du cinéma, car le corps de Regan se contorsionne, elle parle d'une voix démoniaque et les objets bougent d'eux-mêmes.