Après avoir été libérés de prison, Jake et Elwood découvrent que l'orphelinat dans lequel ils ont grandi risque d'être fermé faute de fonds. Ils décident de reformer leur ancien groupe, The Blues Brothers, et organisent un concert-bénéfice pour récolter les fonds nécessaires à la sauvegarde de l'orphelinat. Leur mission les emmène dans un voyage sauvage et chaotique dans les rues de Chicago alors qu'ils tentent de réunir leur groupe et d'échapper à la police, qui est sur leurs traces en raison des nombreuses infractions au code de la route et des crimes qu'ils commettent en cours de route. En cours de route, ils rencontrent une variété de personnages colorés, dont un ex-fiancé vengeur, une femme mystérieuse qui pourrait être un agent secret et un groupe country et western qu'ils doivent vaincre dans une bataille de groupes. Malgré de nombreux obstacles et déboires, Jake et Elwood sont déterminés à sauver l'orphelinat et réussissent à organiser un concert légendaire qui fait chavirer la baraque et récolte les fonds nécessaires pour sauver la situation.